16.1. DIDINIŲ RŪGŠČIŲ METABOLIZMAS

Per pastaruosius 20 metų buvo gauti nauji duomenys, dėl kurių būtina peržiūrėti ir išplėsti supratimą apie tulžies ir tulžies rūgščių svarbą žmogaus organizme. Tyrimo metodų tobulinimas leido mums gauti naują informaciją apie tulžies rūgštis, jų metabolizmą, enterohepatinę kraujotaką, kraujo koncentraciją, audinius, tulžį ir gebėjimą sudaryti sudėtingus junginius su lipidais, proteinais ir pigmentais. Nustatyti nauji faktai, rodantys tulžies rūgščių svarbą ne tik virškinamojo trakto veikimui, bet ir kvėpavimo takų bei kraujotakos sistemų veikimui. Nustatytas ryškus tulžies rūgščių poveikis įvairių nervų sistemos dalių funkcinei būklei. Tulžies rūgščių, kaip organizmo vidinės aplinkos paviršinio aktyvumo medžiagų, vaidmuo, turintis įtakos ląstelių ir ląstelių struktūroms. 1848 m. Strecker atrado tulžies rūgštis, kurios nustatė, kad galvijų tulžyje yra dvi organinės rūgštys: viena iš jų neturi sieros ir turi formulę C26H43NO6, o kita, priešingai, turi sierą ir formulę C26H45NSO7. Abi šios rūgštys, suskaidytos, suteikia tą pačią naują rūgštį - С24Н40О5, vadinamą cholio rūgštimi, susijusią su jo buvimu tulžyje. Skaldant pirmąją rūgštį, be cholio rūgšties, susidaro glicerinas, antrasis - taurinas, todėl jie buvo pavadinti atitinkamai glikolio ir taurocholio rūgštimis. Streckerio atidarymas prisidėjo prie intensyvaus šios klasės junginių tyrimo.

Tulžies rūgštys yra kietos miltelių pavidalo medžiagos, turinčios aukštą lydymosi temperatūrą (nuo 134 iki 223 ° C), kurios yra kartaus skonio, yra blogai tirpios vandenyje ir geriau - alkoholio ir šarminiuose tirpaluose. Pagal cheminę struktūrą jie priklauso steroidų grupei ir yra kilę iš cholano rūgšties (C24H40O2). Visos tulžies rūgštys susidaro tik cholesterolio hepatocituose.

Tarp žmogaus tulžies rūgščių Bergstromas išsiskyrė nuo pirminės (cholio ir chenodeoksicholio, sintezuoto kepenyse) ir antrinės (deoksicholio ir litocholio, susidariusio plonojoje žarnoje).

iš pirminių rūgščių, veikiant žarnyno bakterijų mikroflorai). Žmogaus tulžyje taip pat yra alocholinių ir ursodo rūgščių - stereoizomerų,

kairėje ir chenodeoksicholio rūgštys. Fiziologinėmis sąlygomis tulžyje laisvos tulžies rūgštys praktiškai nerastos, nes jos visos yra susietos su suporuotais junginiais su glicinu arba taurinu. Tulžies rūgšties konjugatų fiziologinė reikšmė yra ta, kad jų druskos yra labiau poliarinės nei laisvųjų tulžies rūgščių druskos, lengviau išskiriamos ir mažesnė kritulių koncentracija.

Kepenys yra vienintelis organas, galintis konvertuoti cholesterolį į hidroksilą pakeistas cholano rūgštis, nes fermentai, dalyvaujantys tulžies rūgščių hidroksilinimo ir konjugacijos metu, randami mikrosomose ir hepatocitų mitochondrijose. Tulžies rūgščių konjugacija, atliekama fermentiniu būdu, vyksta esant magnio jonams, ATP, NADP, CoA. Šių fermentų aktyvumas kinta priklausomai nuo cirkuliacijos greičio svyravimų ir tulžies rūgšties baseino sudėties kepenyse. Pastarosios sintezę kontroliuoja neigiamas grįžtamojo ryšio mechanizmas, t. Tulžies rūgščių sintezės intensyvumas kepenyse yra atvirkščiai proporcingas antrinių tulžies rūgščių srautui į kepenis. Normaliomis sąlygomis žarnyno rūgščių sintezė kepenyse yra maža - nuo 200 iki 300 mg per parą. Cholesterolio konversija į tulžies rūgštis atsiranda dėl oksido oksidacijos ir C24 karboksilinimo.

atomas. Tada dviguba jungtis tarp C4 ir Sat atomų yra prisotinta. Hidroksigrupės optinė konfigūracija prie Cz-atomo pasikeičia: ji eina iš - - padėties į п-poziciją, įvedant dvi hidroksilo grupes. Matyt, visos mikrosominės hidroksilinimo reakcijos tulžies rūgščių biosintezėje reikalauja dalyvauti elektronų transportavimo grandinėje, įskaitant citochromo-P-450 ir NADP-H2-citochromo-P

Etapai, lemiantys cholio rūgšties susidarymą, skiriasi nuo chenodeoksicholio rūgšties susidarymo etapų. Tiesą sakant, šios rūgštys netampa viena kitai, bent jau žmonėms. Cholio ir chenodeoksicholio rūgščių susidarymo reakcija nustatoma įtakojant trijų pagrindinių hidroksilų, katalizuojančių hidroksilinimą 1a, bx, aktyvumą.

nuostatas. Pirmoji reakcija į tulžies rūgšties biosintezės kelią - cholesterolio hidroksilinimą 1a padėtyje - yra žingsnis, kuris riboja viso proceso greitį. 1972 m. Buvo parodyta, kad cikliniai pagrindinio fermento aktyvumas tulžies rūgšties biosintezėje - tulžies rūgščių cholesterolio biosintezė - cholesterolio-7a-hidroksilazė, atsiranda dėl paties fermento sintezės pokyčių. Paaiškėjo, kad tulžies rūgščių ir cholesterolio sintezės pokyčiai per dieną vyksta tuo pačiu metu, maksimaliai maždaug vidurnakčio metu. Laikas, reikalingas cholesterolio atsargoms subalansuoti cholio rūgšties atsargomis, yra 3-5 dienos, o deoksicholio rūgšties - 6–10 dienų. Tai atitinka tai, kad šaltas rūgštis yra tiesioginis cholesterolio darinys, o deoksicholio rūgštis yra cholesterolio darinys.

Sintetinti hepatocituose, tulžies rūgštys išsiskiria su tulžimi, konjuguotu su glicinu arba taurinu, o tulžies takuose patenka į tulžies pūslę, kurioje jie kaupiasi. Tulžies pūslės sienose, nedidelis kiekis tulžies rūgščių yra absorbuojamas - apie 1,3%. Tuščiuose skrandžiuose pagrindinis tulžies rūgščių baseinas yra tulžies pūslėje, o po to, kai skrandis stimuliuoja maistą, tulžies pūslės susitraukimas vyksta refleksyviai ir tulžies rūgštys patenka į dvylikapirštę žarną. Tulžies rūgštys pagreitina lipolizę ir padidina riebalų rūgščių ir monogliceridų tirpinimą ir absorbciją. Žarnyne deguonies rūgštys, veikiančios anaerobų pavidalu, dekonjuguojamos ir vėl absorbuojamos, daugiausia distalinėje plonojoje žarnoje, kur antrinės tulžies rūgštys susidaro bakterinės dehidroksilacijos būdu iš pirminių. Nuo žarnyno, tulžies rūgštys, kurių kraujo srautas vėl pereina į kepenis ir kurios absorbuoja beveik visas tulžies rūgštis (apie 99%) iš kraujo; labai mažas kiekis (apie 1%) patenka į periferinį kraują. Štai kodėl, jei yra kepenų patologija, gali sumažėti jo sugebėjimas absorbuoti tulžies rūgštis iš portalo kraujo ir išskirti juos į bendrą tulžies lataką. Taigi, padidės tulžies rūgščių kiekis periferiniame kraujyje. Serumo tulžies rūgščių nustatymo svarba yra tai, kad jie, kaip cholestazės rodikliai, kai kuriems pacientams gali būti pačios kepenų ligos rodiklis - hepatodepresijos rodiklis.

Nustatyta, kad žarnyno ileume atsiranda aktyvi tulžies rūgščių absorbcija, o pasyvi absorbcija atsiranda dėl tulžies rūgščių koncentracijos žarnyne, nes ji visada yra didesnė, nei kraujo portale. Aktyviai absorbuojant, didžioji dalis tulžies rūgščių yra absorbuojama, o pasyvios absorbcijos dalis absorbuojama nedideliu kiekiu. Iš žarnyno absorbuojamos tulžies rūgštys jungiasi prie albumino ir pernešamos į kepenis per porų veną. Kepenų ląstelėse toksiškos tulžies rūgštys, sudarančios apie 15% viso kraujo absorbuotų tulžies rūgščių kiekio, konvertuojamos į konjuguotą. Iš kepenų tulžies rūgštys vėl patenka į tulžį kaip konjugatas. Tokia enterohepatinė cirkuliacija sveikam žmogui organizme pasireiškia 2-6 kartus per dieną, priklausomai nuo dietos; 10–15% visų žarnyne patekusių tulžies rūgščių po dekonjugacijos patenka į gilesnį skaidymą apatinėse plonosios žarnos dalyse. Dėl storosios žarnos mikrofloros fermentų sukeltų oksidacijos ir sumažėjimo procesų, suskaido tulžies rūgščių žiedo struktūra, dėl kurios atsiranda daugybė medžiagų, išskiriamų išmatomis į išorinę aplinką. Sveikas žmogus apie 90% išmatų tulžies rūgščių yra antrinės, ty litocholinės ir desoksicholinės rūgštys. Naudojant paženklintas tulžies rūgštis, įrodyta, kad šlapime galima aptikti tik nedidelį jų kiekį.

Žmogaus organizme tulžies rūgštys atlieka įvairias funkcijas, kurių svarbiausia yra dalyvavimas žarnyno riebalų absorbcijoje, cholesterolio sintezės reguliavimas ir tulžies susidarymo bei tulžies išskyrimo reguliavimas.

Tulžies rūgštys vaidina svarbų vaidmenį virškinant ir absorbuojant lipidus. Plonojoje žarnoje konjuguotos tulžies rūgštys, kurios yra paviršinio aktyvumo medžiagos, adsorbuojamos riebiųjų rūgščių ir monogliceridų pavidalu riebalų lašelių paviršiuje, taip sudarant ploniausią plėvelę, neleidžiančią mažiausiems riebalų lašeliams susilieti į didesnius. Šiuo atveju smarkiai sumažėja paviršiaus įtampa tarp dviejų fazių - vandens ir riebalų - sąveikos, dėl kurios susidaro emulsija, kurios dalelių dydis yra 300–1000 mmk, o mikelio tirpalas, kurio dalelių dydis yra 3–30 mmk. Mišelių tirpalų susidarymas palengvina kasos lipazės veikimą, kuris, veikiant riebalams, suskaido jas į glicerolį, kuris lengvai absorbuojamas žarnyno sienoje, ir riebalų rūgštimis, kurios netirpsta vandenyje. Tulžies rūgštys, sujungtos su pastarosiomis, sudaro cholines rūgštis, kurios labai gerai tirpsta vandenyje ir todėl lengvai absorbuojasi žarnyno žarnyne viršutinėje plonojoje žarnoje. Mišelių pavidalo cholino rūgštys į ląsteles absorbuojamos iš ileumų liumenų, palyginti lengvai per ląstelės membraną. Elektroniniai mikroskopiniai tyrimai parodė, kad ląstelėje suardomas tulžies ir riebalų rūgščių kiekis: tulžies rūgštys patenka į kraują ir kepenis, o riebalų rūgštys, kaupiamos ląstelių citoplazmoje kaip smulkių lašelių grupės, yra galutiniai lipidų absorbcijos produktai.

Antrasis esminis tulžies rūgščių vaidmuo yra cholesterolio sintezės reguliavimas ir jo skaidymas. Cholesterolio sintezės norma plonojoje žarnoje priklauso nuo tulžies rūgščių koncentracijos žarnyno liumenoje. Pagrindinė cholesterolio dalis žmogaus organizme susidaro sintezės būdu, o nedidelė dalis gaunama iš maisto. Taigi tulžies rūgščių poveikis cholesterolio metabolizmui yra išlaikyti jo pusiausvyrą organizme. Tulžies rūgštys sumažina cholesterolio kiekį organizme.

Svarbiausias cholesterolio produktų išsiskyrimo būdas yra dalies tulžies rūgščių sunaikinimas ir išsiskyrimas. Cholio rūgštys yra ne tik cholesterolio, bet ir kitų steroidų, ypač hormonų, apykaitos reguliatorius.

Kepenų rūgščių fiziologinė funkcija yra susijusi su kepenų ekskrecijos funkcijos reguliavimu. Naudojama daugelio autorių patvirtinta tulžies rūgščių choleretinė savybė

jų įvedimas į choleretinių vaistų sudėtį (deholinas, alanolis ir tt). Tulžies druskos veikia kaip fiziologiniai vidurius, didinant žarnyno judrumą. Šis cholatų poveikis paaiškina staigų viduriavimą, kai didelis koncentruotas tulžies kiekis patenka į žarnyną, pavyzdžiui, hipomotorinės tulžies diskinezijos atveju. Gydant tulžį į skrandį, gali išsivystyti gastritas.

Šiuo metu plačiai naudojamas konjuguotų tulžies rūgščių radioimuninių tyrimų žmogaus serume metodas. Šis metodas buvo naudojamas cholilglicino ir sulfolitocholilglicino kiekiui, kuris visiškai cirkuliuoja žmogaus serume. Demers ir kt., Kabayaski ir kt. pažymėjo, kad tulžies rūgščių kiekis serume yra labai jautrus hepatocitų disfunkcijos rodiklis. La Russo ir kt. Buvo ištirti 36 pacientai, turintys kepenų patologiją, patvirtintą punkcijos biopsijos būdu, ir visuose pacientuose nustatyta tulžies rūgščių koncentracija kraujo serume. Pastebėta, kad 20 iš 25 pacientų, keičiančių vieną ar du tradicinius biocheminius parametrus, pastebėta padidėjusi tulžies rūgščių koncentracija. Likusiuose 11 pacientų biocheminių tyrimų svoris nebuvo pakeistas, o 3-iose vietose padidėjo tulžies rūgščių koncentracija. Šie duomenys patvirtina, kad tulžies rūgštys yra pagrindiniai cholestazės žymenys pacientams, sergantiems kepenų ir tulžies takų patologija.

Nustatant tulžies rūgščių koncentraciją pacientų serume gydomojoje ligoninėje yra svarbus diagnostinis kriterijus, įvertinant patologinio proceso kepenų parenchimoje aktyvumą ir sunkumą, ir leidžia jums pradėti būtiną gydymą kuo anksčiau.

Oddi sfinkterio disfunkcija ir pernelyg didelio bakterijų augimo žarnyne sindromas

E.A. Lyalukova, medicinos mokslų kandidatas, docentas
M.A. Livzanas, profesorius
GBOU VPO OmGMA Rusijos Federacijos Sveikatos apsaugos ministerija, Omskas

Raktažodžiai: Oddi disfunkcijos sfinkteris, pilvo skausmo sindromas, tulžies takų ligos, tulžies pūslė, cholecistektomija, diagnostiniai kriterijai, tulžies rūgšties metabolizmas, žarnyno mikroflora, dietos terapija, ursodeoksicholio rūgštis, mikrobinis užteršimas.

Didelė dalis pacientų po cholecistektomijos vysto Oddi disfunkcijos (DSO) sfinkterį [1, 3]. Pagal Romų konsensusą III (2006), Oddi sfinkterio disfunkcija reiškia jo kontraktinės funkcijos pažeidimą, kuris neleidžia normaliam tulžies ir kasos išsiskyrimui į dvylikapirštę žarną [10].

Pilvo skausmo sindromas

Pirmuoju mėnesiu po cholecistektomijos Oddi sfinkterio hipertoniškumas vyrauja daugiau nei 80% pacientų, o tai siejasi su Lutkens sputterio reguliavimo funkcijos išjungimu [1, 3]. Skausmas esant sfinkterio disfunkcijai daugeliu atvejų dėl Oddi sfinkterio spazmo.

Diagnoziniai sfinkterio Oddi disfunkcijos kriterijai [10]:

  1. stipraus skausmo epizodai, lokalizuoti epigastrijoje arba dešinėje hipochondrijoje, kartu su visais šiais simptomais;
  2. trukmė 30 min. ir daugiau;
  3. simptomų dažnis: 1 ar daugiau kartų per pastaruosius 12 mėnesių;
  4. skausmo intensyvumas yra didelis: sutrikdo kasdienę veiklą ir reikalauja medicininės pagalbos;
  5. nėra struktūrinių pokyčių, paaiškinančių skausmą.

Reikėtų nepamiršti, kad klinikiniai simptomai (visų pirma pilvo skausmas) po to, kai pašalinami tulžies pūslės, pastebimi 70–80% atvejų ir gali būti susiję su visomis priežastimis, tarp kurių svarbiausios yra: diagnostinės klaidos, padarytos prieš operaciją atliekant paciento tyrimą ir operacijos metu; hepatopankreatobiliarinės zonos ligų prieš operaciją paūmėjimas ar progresavimas, techninės klaidos ir taktinės klaidos, padarytos operacijos metu [3]. Klinikiniai simptomai gali atsirasti dėl nenustatytų ir nekoreluotų ligų, kurios pasireiškė priešoperacinį laikotarpį (lėtinės kepenų ligos, striktūros, tulžies takų stenozė, įgimtos ir įgytos gamtos, tulžies latakų akmenys, cholangitas, pankreatitas, gerybiniai ir piktybiniai kasos navikai, ypač proceso vietos nustatymas galvos srityje, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos ligos, įskaitant erozijos ir opos pokyčius, taip pat para ir peripapi dvylikapirštės žarnos opa diverticula). Cholecistektomijos metu padarytos klaidos: nepastebėti akmenys bendrame tulžies kanale, kanalų pažeidimas, paliekant ilgą cistinio kanalo kelmą ir tt [3].

Dėl šių priežasčių "sfinkterio Oddi disfunkcijos" diagnozei reikia atidžiai ištirti pacientą. Atrankos diagnostikos metodai yra laboratoriniai atrankos testai (pilnas kraujo kiekis, gama-glutamiltranspeptidazės, šarminės fosfatazės, bilirubino, aspartato aminotransferazės, alanino aminotransferazės, amilazės) ir instrumentinių diagnostinių metodų (ultragarso, esophagogastroduodenodenoscopy, duodenografijos) nustatymas. Naudojant labai informatyvius diagnostinius metodus (endoskopinę retrogradinę cholangiopankreatografiją, magnetinio rezonanso cholangiografiją, endoskopinę ultragarso analizę ir kt.) Galima laiku ir tinkamai koreguoti anatominius ir funkcinius sutrikimus, atsiradusius po cholecistektomijos arba ją sustiprinus. Endoskopinis sfinkterio manometrija naudojama patvirtinti Oddi disfunkcijos sfinkterį [1, 3, 6].

Lentelė Pacientų grupės su Oddi sfinkterio disfunkcija (Green-Hogan)

2006 m. Virškinimo trakto funkcinių sutrikimų ekspertų grupė (GIT) parengė III Romų konsensusą, pagal kurį E2 skyrius „Biliato ir kasos tipų funkcinis sutrikimas“ buvo įtrauktas į E skyrių „Oddi sfinkterio funkciniai sutrikimai“ [10].

Pacientai, sergantys tulžies pūsleliu Oddi disfunkcija, yra suskirstyti į tris grupes, pateikiamas lentelėje, kurių taktika labai skiriasi.

Panaši klasifikacija naudojama pacientams, sergantiems kasos sfinkterio Oddi tipo disfunkcija. Tokiais atvejais didelė svarba yra ne mažiau kaip du kartus padidėjusi kasos fermentų koncentracija kraujyje per dvi iš eilės esamas skausmas, taip pat kasos kanalo išplitimas daugiau kaip 5 mm.

Pirmos grupės pacientai, turintys Oddi sfinkterio stenozę ir didelę Oddi sfinkterio disfunkcijos tikimybę (> 70%), atlieka endoskopinę sphincterotomiją be išankstinio manometrinio tyrimo, kuris sumažina komplikacijų dažnumą.

Antrosios grupės pacientams, tik 50% atvejų manometrinio tyrimo metu, aptinkamas Oddi sfinkterio disfunkcija. Dauguma mokslininkų mano, kad šiai pacientų grupei turi būti suteiktas išankstinis gydymas, ir tik tuo atveju, jei jis neveiksmingas, reikia atlikti Oddi manometrijos sfinkterį.

Trečioje pacientų grupėje skausmo priežastys daugeliu atvejų yra dėl Oddi sfinkterio diskinezijos, todėl pastarosios manometrija nerodoma.

Per didelis bakterijų augimas ir tulžies rūgščių metabolizmas žarnyne

Esant Oddi sfinkterio spazmui virškinimo laikotarpiu, sulaužoma tulžies per žarnyną, kartu su įvairiomis virškinimo sutrikimų apraiškomis. Nereguliarus tulžies rūgščių suvartojimas sutrikdo tulžies rūgščių enterohepatinę cirkuliaciją, virškinimą ir riebalų absorbciją, mažina dvylikapirštės žarnos turinio baktericidines savybes, prisideda prie plonosios žarnos mikrobiocenozės pažeidimo. Jei Oddi sfinkteris yra nepakankamas, nes esant tulžies pūslės rezervuaro funkcijai nėra atsparus padidėjusiam slėgiui (daugiau kaip 300-350 mm vandens.). Bendroje tulžies latakoje yra nuolatinis tulžies rūgščių srautas į žarnyną, o tai gali sukelti hologeninį viduriavimą [ 3, 12].

Pažymėtina, kad abiejuose disfunkcijos tipuose (spazmai, nepakankamumas) yra keletas simptomų, rodančių žarnyne esančių tulžies rūgščių metabolizmo pažeidimą (dispepsijos simptomų kompleksas). Pagrindinis šių sutrikimų vystymosi vaidmuo priklauso nuo žarnyno mikrofloros sudėties pokyčių.

Sveikame tulžies pūslės asmenyje pirminės tulžies rūgštys, susintetintos hepatocituose, išsiskiria su tulžimi, konjuguotu su glicinu arba taurinu, o ežero išskyrimo takai patenka į tulžies pūslę, kurioje jie kaupiasi [4]. Tulžies pūslės sienose, nedidelis kiekis tulžies rūgščių yra absorbuojamas - apie 1,3%. Sveikas žmogus, esant tulžies pūslėms, pagrindinis tulžies rūgščių baseinas yra tulžies pūslėje ir tik po to, kai stimuliuojamas maistas, į tulžies pūslės sutartį ir tulžies rūgštis patenka į dvylikapirštę žarną. Antrinės tulžies rūgštys - deoksicholio ir litocholio - susidaro iš pirminės (chole- ir chenodeoksicholio), veikiamos storosios žarnos anaerobinių bakterijų (1 pav.).

Fig. 1. tulžies rūgščių metabolizmas

Po antrinių tulžies rūgščių reabsorbcijos jie yra konjuguoti su glicinu arba taurinu, iš kurio jie taip pat tampa tulžies komponentais. Ursodeoksicholio rūgštis (UDCA) yra tretinė tulžies rūgštis, kuri neviršija 5% visų žmogaus organizmo tulžies rūgščių ir taip pat susidaro mikroorganizmų fermentų veikloje [13].

Nuo žarnyno, tulžies rūgštys, kurių kraujo srautas vėl pereina į kepenis ir kurios absorbuoja beveik visas tulžies rūgštis (apie 99%) iš kraujo; labai mažas kiekis (apie 1%) patenka į periferinį kraują (2 pav.).

Fig. 2. tulžies rūgščių metabolizmas su žarnyno mikroflora

Aktyvi tulžies rūgščių absorbcija atsiranda plonosios žarnos ileumoje, o pasyvi absorbcija atsiranda dėl žarnyno žarnyno rūgščių koncentracijos, nes ji visada yra didesnė nei kraujo portale. Kepenų ląstelėse toksiškos tulžies rūgštys, sudarančios apie 15% viso kraujo absorbuotų tulžies rūgščių kiekio, konvertuojamos į konjuguotą. Iš kepenų tulžies rūgštys vėl patenka į tulžį kaip konjugatas. Tokia enterohepatinė cirkuliacija sveikam žmogui organizme pasireiškia 2-6 kartus per dieną, priklausomai nuo dietos; 10-15 proc. Visų žarnyne patekusių tulžies rūgščių po dekonjugacijos patiria gilesnį skaidymą apatinėse plonosios žarnos dalyse. Dėl storosios žarnos mikrofloros fermentų sukeltų oksidacijos ir sumažėjimo procesų, suskaidoma tulžies rūgščių žiedinė struktūra, dėl kurios susidaro keletas medžiagų, išskiriamų į išorinę aplinką. Atsižvelgiant į tai, kad tulžies rūgštys paprastai užkerta kelią pernelyg dideliam mikrobų augimui žarnyne, pacientams po cholecistektomijos jie taip pat laikomi viena iš šio sindromo atsiradimo priežasčių, taip pat kaip klasikiniai žalingi veiksniai, susiję su skrandžio, stemplės, žarnyno gleivine. Žalingas tulžies rūgščių poveikis priklauso ne tik nuo jų koncentracijos, bet ir nuo konjugacijos bei aplinkos pH, pastaruosius du procesus užtikrina žarnyno mikroflora. Tulžies rūgštys su ploviklių savybėmis prisideda prie lipidų tirpinimo paviršiaus epitelio ląstelių membranose. Tirpios tulžies rūgštys prasiskverbia į epitelines ląsteles. Intraląstelinės tulžies rūgščių koncentracijos gali būti 8 kartus didesnės už jų ekstraląstelines koncentracijas. Dėl tokio pernelyg didelio kaupimosi padidėja ląstelių membranų pralaidumas, jų sunaikinimas, ląstelių tarpusavio kontaktų pažeidimas ir galiausiai ląstelių mirtis [4, 14]. Šis žalingas poveikis priklauso ne tik nuo tulžies rūgščių koncentracijos refliukso, bet ir nuo laiko, per kurį gleivinė patenka į tulžį. Dėl tulžies rūgščių sumažėja fosfolipidų kiekis, prarandamas gleivių hidrofobiškumas [4, 9]. Konjuguotos tulžies rūgštys turi neigiamą poveikį rūgštinėms pH vertėms ir nekonjuguotos - esant pH 5-8. Dėl šių priežasčių, pažeidžiant žarnyno mikrobiocenozę, nekonjuguotos tulžies rūgštys turi ryškų žalingą poveikį epitelio ląstelėms. Suaugę ir nesubrendę gumbų ląstelės iš sveiko žmogaus dvitaškio audinio, veikiant tulžies rūgštims, apoptozė.

Bifidobakterijų ir laktobacilų biologinių savybių tyrimas parodė, kad žmogaus mikrobiotų populiacija turi daug įvairių fiziologiškai naudingų poveikių. Kalbant apie aptariamą problemą, būtina apsigyventi kai kuriuose iš jų.

Žarnyno mikroflora yra tiesiogiai susijusi su toksinių tulžies rūgščių, ypač cholio rūgšties, metabolizmu ir pašalinimu. Paprastai konjuguota cholio rūgštis ileumo distalinėje ileumoje, dvitaškyje, dekonjuguojama mikrobiniu choleglycino hidrolazės ir dehidroksilacijos būdu, dalyvaujant 7-alfa dehidroksilazei [11, 12]. Gauta deoksicholio rūgštis yra susijusi su maistiniu pluoštu ir išskiriama iš organizmo. Labai svarbu yra žarnyno liumenų pH. Padidėjus pH, dezoksikolio rūgštis jonizuojasi ir gerai absorbuojasi storojoje žarnoje, o nuleidžiant ji išsiskiria. Padidėjęs pH storojoje žarnoje, padidėja fermentų aktyvumas, dėl to susidaro deoksicholio rūgšties sintezė, tirpumas ir absorbcija, todėl padidėja tulžies rūgščių, cholesterolio ir trigliceridų koncentracija kraujyje. Viena iš priežasčių, dėl kurių padidėjo pH, gali būti prebiotinių komponentų trūkumas dietoje, sutrikdant normalios mikrofloros, įskaitant bifidobakterijas ir laktobacilius, augimą.

Lygiai taip pat svarbūs yra trumpalaikių riebalų rūgščių (SCFA) sintezė, susijusi su bakterijoms prieinamų di-, oligo- ir polisacharidų anaerobiniu fermentavimu [11, 12]. Lokaliai KCFA nustato pH sumažėjimą, užtikrindamas žarnyno atsparumą kolonizacijai ir dalyvauja reguliuojant žarnyno judrumą. Be to, SCFA yra svarbi gaubtinės žarnos epiteliui, nes būtent butiratas naudoja kolonocitus savo energijos poreikiams patenkinti. Be to, dėl sumažėjusio pH kiekio, susijusio su SCFA formavimu, susidaro amonio jonai, susidarę iš gaubtinės žarnos susidarančio amoniako, vykstant baltymų ir amino rūgščių metabolizmui, kuris nebegali laisvai difuzuoti per žarnyno sienelę į kraują, bet išsiskiria amonio pavidalu. druskos.

Bendras žarnyno epitelio ląstelių ir fiziologinės mikrofloros aktyvumo rezultatas yra sudėtingos specifinės preepitelinės struktūros - gleivinės barjero (biofilmo, mikrobiologinio barjero), susidedančio iš gleivių, sekrecinių IgA molekulių, vietinės floros ir jos metabolitų, apsaugančių žarnyno gleivinę nuo bakterinių ir kitų toksinų poveikio, susidarymas. fizinės ir cheminės savybės, įskaitant tulžies rūgštis [11, 12].

Pacientų, sergančių sfinkterio Oddi disfunkcija, gydymas

Pagrindinis tikslas - gydyti Oddi sfinkterio disfunkciją turinčius pacientus - atkurti normalų tulžies ir kasos sulčių srautą iš tulžies ir kasos kanalų į dvylikapirštę žarną, naudojant chirurginį arba konservatyvų gydymą [1-3,5-8].

Šiuo atžvilgiu gydymo uždaviniai yra šie:

  • atstatymas ir, jei tai neįmanoma - tulžies gamybos papildymas;
  • sfinkterio sistemos tono atkūrimas;
  • dvylikapirštės žarnos slėgis (tai priklauso nuo tinkamo slėgio gradiento tulžies takoje).

Dietinė terapija užima svarbią vietą šios kategorijos pacientams gydyti. Bendrasis mitybos principas yra mityba, kurioje dažnai valgoma nedideliais kiekiais (5-6 patiekalai per dieną), turinti pakankamai mitybos pluošto, reikalingo žarnyno evakuacijos funkcijai atkurti ir pataisyti mikrobiologinius sutrikimus.

Skausmo sindromui mažinti naudojami lygūs raumenų relaksantai, įskaitant keletą vaistų grupių: antikolinerginiai vaistai - M-holinoblokeriai (belladonna vaistai, platifilinas, metacinas ir tt, dėl ryškių sisteminių šalutinių poveikių, taikymo sritis yra ribota), Buscopan (skirtingai nuo ankstesnis neužsikrečia hemato-encefaliniu barjeru ir turi mažą (8–10% sisteminį biologinį prieinamumą); mikotropiniai antispazminiai vaistai: neselektyvus (drotaverinas, otilonio bromidas ir kt.) ir selektyvus mebeverino hidrochloridas [2, 5, 8].

Vaistai, pasirenkami patogenetiniam gydymui pacientams, sergantiems tulžies takų funkcijomis, yra, žinoma, priemonė, kuri selektyviai atpalaiduoja virškinimo organų lygius raumenis, ypač mebeveriną [2, 5, 8]. Šio vaisto pranašumas yra atsipalaiduoti selektyvumas prieš Oddi sifinkterį, 20-40 kartų didesnis už papaverino poveikį. Mebeverinas normalizuoja žarnyno raumenis, pašalina funkcinę duodenostazę, hiperkineziją, spazmus, nesukeliant nepageidaujamos hipotenzijos. Šiai pacientų grupei skirtas vaistas gali būti naudojamas ilgą laiką, 200 mg dozę du kartus per parą.

Maldigestiono ir malabsorbcijos sindromams gydyti yra skirti pankreatino preparatai (Mikrasim, Kreon, Panzinorm forte-N, Pancytrate ir kt.).

Bakterijų augimo sindromo gydymas žarnyne

Esant mikrobiniam plonosios žarnos užteršimui, būtinas dezaktyvacijos gydymas (ne absorbuojamas žarnyno antibiotikas - rifaksiminas arba žarnyno antiseptikai (nitrofurano serija - Enterofuril, Ersefuril, fluorochinolonai ir kt.), Naudojant vienpakopius ir (arba) nuoseklius probiotikų ir prebiotikų, probiotikų ir probiotikų ir pan. pluoštu paremti vaistai - Psyllium ir tt). Naudojant pro- ir prebiotikus preparatus pagerėja tulžies rūgščių metabolizmas, stimuliuoja žarnų sienelės epitelio ląstelių regeneraciją, pažeistą dekonjuguotų tulžies rūgščių [3, 11].

Jei yra tulžies nepakankamumas, UDCA preparatai yra skirti (Ursosan). Vaistų vartojimas 10-15 mg / kg kūno svorio paros dozėje mažina tulžies nepakankamumo laipsnį ir discholijos sunkumą.

UDCA (Ursosan) farmakologinis poveikis yra universalus. Kalbant apie nagrinėjamą problemą, ypač svarbios yra šios savybės. Visų pirma, jis yra hidrofilinis ir toksinių savybių trūkumas. UDCA išskiria tulžies rūgštis su žalingu poveikiu gleivinėms. Sistemiškai vartojant UDCA tampa pagrindine tulžies rūgšties koncentracija serume ir sudaro apie 48% viso tulžies rūgščių kiekio kraujyje, atsiranda nuo dozės priklausomas jo dalies padidėjimas tulžies rūgšties baseine iki 50-75%. Taip atsitinka, pvz., Dėl to, kad ileume yra konkurencingas tulžies rūgšties receptorių įsisavinimas arba dėl cholerazių, turinčių daug angliavandenių, indukcijos, dėl to padidėja tulžies eiga ir padidėja toksinių tulžies rūgščių pašalinimas per žarnyną. UDCA neturi neigiamo poveikio ląstelėms (UDCA micelės praktiškai neišsiskiria membranų). UDCA citoprotekcinės savybės taip pat yra labai svarbios virškinimo trakto gleivinės apsaugos požiūriu. Eksperimentinėmis sąlygomis UDCA parodė antioksidacinį poveikį [4, 13]. Be to, UDCA naudojimas gali užkirsti kelią pernelyg dideliam bakterijų augimui žarnyne. Laikas ir teisingas klinikinių simptomų įvertinimas naudojant šiuolaikinius Oddi sfinkterio disfunkcijos diagnostikos metodus ir tinkamo derinio terapijos paskyrimą gali žymiai pagerinti šios kategorijos pacientų sveikatą ir gyvenimo kokybę.

Tulžies rūgščių konjugacija

Susidarę galutiniame LC CoA sintezės etape, tulžies rūgščių esteriai yra susiję su taurinu (T) arba glicinu (G). Tuo pačiu metu susidaro FA tauro- ir glicino konjugatai. G / T konjugatų santykis priklauso nuo amžiaus, mitybos, hormoninio profilio ir svyruoja nuo 2 iki 6 sveikiems žmonėms, o aktyvaus ilealinio LCD transportavimo išjungimo metu sumažėja santykis G / T iki 9-15, tulžies prarandama per tulžies pūslės ir cholestiramino fistulę. taip pat žarnyno bakterinės floros pokyčiai [Garbitt J. et al., 1971].

Sveikiems žmonėms serume yra nedidelis kiekis nekonjuguotų (laisvų) riebalų rūgščių, o tulžyje randama tik laisvų riebalų rūgščių pėdsakų.

Konjuguotieji FA yra mažiau tirpūs ir lengvai nusėda iš tirpalo, formuodami fiziologiškai neaktyvius FA junginius pH 6,5 - 7,0. Tulžies pūslės tulžies pH svyruoja nuo 6 iki 7, o kepenų pH - nuo 7,3 iki 7,7, konjuguoto FA nuosėdų druskos tik pH 4,3-5,0, kurios žarnyne beveik nepastebimos. Konjugacija sumažina tulžies rūgšties jonizacijos konstantą. Nejonizuoti FA yra absorbuojami jejunume ir proksimaliniame ileume pasyvia nejonine difuzija greičiu, proporcingu jų intraintestinalinei koncentracijai ir aktyvumui [Dietshy I. M. ir kt., 1968]. Konjugacija padeda užkirsti kelią priešlaikiniam riebalų absorbcijai artimojoje plonojoje žarnoje ir laikyti šiuos svarbius junginius žarnyno liumenyje koncentracijose, pakankamose, kad būtų galima ištirpinti virškinimo ir riebalų absorbciją [Carey 1. B., 1973].

FA dekonjugacijos atveju, nenormaliai plintančios bakterinės floros plonojoje žarnoje, jos greitai absorbuojamos, o tai gali sukelti nepakankamą tulžies rūgščių vidinę žarnyno koncentraciją riebalų ir steatorėjos absorbcijai [Rosenberg I. H. ir kt., 1967]. Pastaruoju metu buvo įrodyta, kad žmogaus kepenyse tulžies rūgštys siejamos ne tik su amino rūgštimis, bet ir su sulfato grupėmis [Palmer R. H., Bolt M. D., 1971]. Tačiau, esant normalioms sąlygoms, šis procesas neatrodo svarbų vaidmenį metabolizuojant polihidroksilintas tulžies rūgštis.

Žarnyno ir kepenų tulžies rūgščių cirkuliacija. Normaliose tulžyse dauguma tulžies rūgščių nėra naujai susintetintos, bet iš naujo įsiurbiamos iš žarnyno ir patenka į kepenis.

Yra du būdai, kaip grąžinti tulžies rūgštis. Portalo kelias, kai į žarnyną absorbuojamos medžiagos patenka į portalo veną ir yra gabenamos tiesiai į kepenis, o ekstraportaliniu būdu, kai į žarnyną absorbuojamos medžiagos patenka į limfos kanalus, ir po to per kraują teka per visą kūną. (Pav. 12). Šios medžiagos grįžta į kepenis per kepenų arteriją.

Didžioji dalis žarnyne absorbuojamų tulžies rūgščių (98%) patenka į kepenis per portalų venų sistemą, o apie 2% tulžies rūgščių per limfinius kanalus patenka į bendrą cirkuliaciją ir po to kepenų. Iš žarnyno liumenų absorbuojamas LCD, patekęs į portalo veną, yra susijęs su albuminu ir transportuojamas į kepenis.

Kepenų sinusoidų endotelio barjeras yra veiksmingas tik eritrocitams, todėl tulžies rūgštys, kaip ir kitos medžiagos, susijusios su plazmos baltymais (bilirubinas, bromsulfaleinas, indokietiškas žalias), lengvai patenka į Disse erdvę, artėja prie mikroviliuotų hepatocitų paviršiaus [Henry O. et al. 1972].

Bromsulfaleino įsisavinimo proceso prisotinimo fazė, taip pat konkurencinis ryšys tarp bilirubino, bromsulfaleino ir indocianumo rodo, kad yra mediatorių - nešiklių, skirtų medžiagoms transportuoti iš Disse erdvės į hepatocitus.

Vienu kraujo pernešimu per kepenis išgaunama apie 90–95% FA. Dėl šio hepatocitų įsisavinimo veiksmingumo FA kiekis periferiniame kraujyje yra labai mažas. Skystųjų kristalų ekrano inkstų klirensas yra labai mažas, todėl beveik visi LCD, patekę į bendrą kraują, grįžta į kepenis. Dekonjuguotas LCD žarnyne yra sulaikytas kepenyse mažiau nei konjuguotas.

Mažai tiriamas tulžies rūgščių koncentracijos hepatocituose mechanizmas. tulžies rūgštys, kaip ir kai kurie kiti anijonai (bromosulfaleinas, fluoresceinas), prieš išsiskyrimą į tulžį pasiekia didelę hepatocitų koncentraciją. Medžiagos kaupimasis hepatocituose didesnėje koncentracijoje nei plazmoje gali būti aktyvaus absorbcijos ar intracelulinio surišimo rezultatas. A. I. Levi ir kt. (1969) aprašė du intrahepatocitų baltymus (Y ir Z), turinčius didelį afinitetą bromsulfaleinui, bilirubinui ir kitiems organiniams anijonams. Reikia tirti tokių mechanizmų buvimą ir vaidmenį tulžies rūgščių kaupimo ir saugojimo srityje.

Žarnyno mikroflora dekonjuguotos tulžies rūgštys aktyvuojamos hepatocituose, derinant jas su CoA ir vėl konjuguotos. Tada šios gelio rūgštys greitai išsiskiria į tulžį. Nedidelis kiekis naujai sintezuotų tulžies rūgščių yra dedamas į perdirbtas tulžies rūgštis.

Naujausiais tyrimais galima daryti prielaidą, kad tulžies rūgštys išskiriamos į tulžies kapiliarus, naudojant specialų aktyvų transportavimo mechanizmą, išskyrus kitų anijonų transportavimą.

Į žarnyną patekę FA dalyvauja virškinimo ir riebalų absorbcijos procese ir palaipsniui absorbuoja pasyvią nejoninę difuziją visoje plonojoje žarnoje. Pagrindinė tulžies rūgščių dalis aktyviai absorbuojama distalinėje ileumoje.

2 pav. Tulžies rūgščių apykaitos ir ekstraportaliniai takai. 1 - kraujotakos sistema, 2 - kepenų arterija, 3 - kepenys; 4 - kepenų venos, 5 - portalas; 6 - jejunum, 7 - ileum; 8 - storosios žarnos, 9 - limfinės sistemos.

Maždaug 10% FA, kurie nėra absorbuojami plonojoje žarnoje, patenka į storąją žarną. Suporuotų tulžies rūgščių druskos galinėje plonosios žarnos dalyje ir storojoje žarnoje yra dekonjuguotos bakterijomis, kuriose yra fermento, galinčio lūžti peptido ryšį; Šis fermentas nėra virškinimo sultyse. Viduje storosios žarnos mikrofloros, kepenų rūgščių cheminėje struktūroje vyksta nemažai pokyčių. Pirmasis žingsnis yra 7a-hidroksilo grupės pašalinimas. Taigi antrinės tulžies rūgštys susidaro iš pirminės; deoksicholio (DCA) yra susidaręs iš HC, o litocholeum (LCA) susidaro iš CDCA.

Storojoje žarnoje didžioji dalis DCA ir tik nedidelis LCX kiekis yra absorbuojamas, tikriausiai dėl jo mažo tirpumo, absorbcijos išmatomis ir konversijos į kitus metabolitus. Kepenyse LHC dalinai prisijungia prie glicino arba taurino, o pagrindinis kiekis išskiriamas į tulžį su sulfatais. LHK sulfatas absorbuojamas galinėje ileumoje, bet mažiau nei kiti tulžies rūgštys.

Įtraukimo data: 2015-11-02 | Peržiūrėjo: 607 | Autorių teisių pažeidimas

Tulžies rūgščių sindromas

Žarnų rūgščių funkcijos žmogaus organizme yra įvairios. Svarbiausi iš jų yra dalyvavimas riebalų apykaitoje ir jų absorbcija virškinimo trakte, cholesterolio susidarymo reguliavimas, dalyvavimas tulžies formavime ir sekrecijoje.

Tulžies rūgščių vaidmuo organizme

Prieš keletą šimtų metų žinoma, kad tulžies vidurių užpakalinis vaidmuo tapo žinomas. Taip yra dėl to, kad tulžies rūgštys per didelį kiekį patenka į storąją žarną. Kaip rezultatas, yra pažeidžiama absorbcija dėl to, kad sekrecijos procesas yra skatinamas su ciklinio adenozino monofosforo rūgšties susidarymu per perdavimo tarpininką. Dėl šios priežasties padidėja vandens ir elektrolitų kiekis, išskiriamas į žarnyno liumeną, todėl atsiranda sekretorinis viduriavimas.

Tulžies rūgšties perdirbimas

Riebalų rūgštys, susidariusios kepenyse, padeda suskaidyti ir įsisavinti riebalus, esančius plonojoje žarnoje, jos proksimalinėje dalyje. Tolesnis rūgščių gabenimas į žarnyno sieną vyksta pasyviai, nes pasyvus transportavimas vyksta dėl to, kad jų koncentracija tulžyje yra skirtinga (čia yra daugiau) ir portale. Vėlesnėse plonosios žarnos dalyse (distaliniuose) tulžies rūgštys dekonjuguojamos, jos dehidroksilinamos ir absorbuojamos į mikroviliukus. Aktyviausias absorbcijos procesas vyksta virškinamojo trakto ilealinėje dalyje. Didžioji dalis tulžies rūgščių yra absorbuojama aktyviuoju būdu, likusi nedidelė dalis tiekiama pasyvios reabsorbcijos būdu. Apie 95% šių komponentų, kurie yra tulžies dalis ir kurie yra absorbuojami plonojoje žarnoje, sudaro ryšį su serumo albuminu ir per porto kraują patenka į kepenų ląsteles. Likusios 5% rūgščių yra pašalinamos su išmatomis.

Taigi vyksta vadinamoji enterohepatinė recirkuliacija, kuri sveikame organizme paprastai vyksta iki dešimties kartų per dieną.

Malabsorbcijos tipai

Šiuo metu yra trys tulžies rūgšties malabsorbcijos variantai. Pirmuoju atveju sindromas išsivysto su egzistuojančiomis ileumo patologijomis (pavyzdžiui, su Krono liga), atliktas operacijos (rezekcija) ileumui ir taip pat veikia apeinančios anastomozės buvimą. Dėl šių defektų žarnyno gleivinė nesugeba sugerti tulžies rūgščių, patenka į pernelyg didelį žarnyno traktą, o perteklinė tulžies žarnyne sukelia absorbcijos pažeidimą ir sukelia sekretorinį viduriavimą. Pašalinus ilealę daugiau nei 1 metrą, atsiranda sunkių tulžies rūgšties perdirbimo pažeidimų ir, kai įvyko mažo intervalo rezekcija, pokyčiai bus nedideli.

Antrojo tipo (arba pirminės, idiopatinės) tulžies rūgščių malabsorbcija paprastai yra retas ir turi genetinį pobūdį. Šios patologijos priežastis yra paveldimas tulžies rūgščių nešiklio baltymas (priklausomas nuo natrio), kuris yra atsakingas už daugumos jų žarnyno mikrovilių sugerties atgalinę absorbciją.

Trečiasis malabsorbcijos tipas pasižymi tuo, kad nėra jokių ryškių klinikinių ligos požymių ir pastebimų morfologinių ileumo gleivinės pokyčių jos biopsijoje. Šios patologijos priežastys yra viskas, kas nebuvo įtraukta į 1 ir 2 tipų etiologiją, pvz., Ankstesnės chirurginės skrandžio procedūros, makšties išsiskyrimas, kasos uždegimas, mikroskopinis kolitas, sutrikusi glitimo absorbcija (celiakija), diabetas, tulžies pūslės pašalinimas, patologinių bakterijų augimo plonojoje žarnoje sindromas. Tokių ligų sukeltų mechanizmų, lemiančių tulžies rūgšties malabsorbciją, yra skirtingi ir apima šiuos procesus:

  • Padidėjusi tulžies rūgšties gamyba kepenyse;
  • Entero-kepenų perdirbimo pokyčiai;
  • Tulžies pūslės stagnacija (jo judrumo pažeidimas);
  • Sumažėjusi žarnyno variklio funkcija;
  • Prisitaikymo mechanizmų patologija.

Šis klasifikavimas pagal malabsorbcijos tipą šiuo metu yra toliau tiriamas, tobulinamas ir išplėstas. Tačiau buvo svarbu, kad tyrinėjant šią patologiją mokslininkai atkreipė dėmesį į tuos pacientus, kurie patyrė viduriavimo sindromą (pakankamai ilgai) ir turėjo simptomų, būdingų antrojo tulžies rūgšties malabsorbcijos variantui ir kuriems jau buvo diagnozuotas dirgliosios žarnos sindromas.

Patologinė diagnostika

Nuo 1980 m. Šios ligos diagnozei buvo naudojama diagnozė, susijusi su seleno-taurocholio rūgšties, SeHCAT, atidėjimu, kuriame šios medžiagos išlaikymo procentas yra diagnostinis kriterijus. Su šia funkcija nustatyta, kad antrasis (arba idiopatinis) malabsorbcijos tipas nėra toks retas.

Seleno-taurocholio rūgštis yra tulžies rūgštis, turinti radioaktyviąją etiketę, kuri išskiria gama bangas. Ši medžiaga patenka į entero-kepenų recirkuliacijos ciklą, t. Y. Jis pakartotinai absorbuojamas plonosios žarnos ileumoje, o tada tulžis, turintis SeHCAT, išsiskiria į dvylikapirštę žarną. Normaliomis sąlygomis šios tulžies rūgšties sulaikymas su radioaktyvia etikete organizme yra apie 15%. Pacientų, kurie turi ryškią tulžies rūgščių malabsorbciją, kategorijoje yra mažiau nei 5%, tai yra geras rodiklis, rodantis pakankamą atsaką į tulžies druskas (cholestiraminą) jungiančias medžiagas.

Tikrojo antrojo tipo tulžies rūgšties malabsorbcijos dažnio nustatymas šiuo metu yra gana svarbus. Kadangi pacientai, sergantys lėtiniu ilgalaikiu pasikartojamu viduriavimu, dažnai pasireiškia šia patologija, jie klaidingai diagnozavo dirgliosios žarnos sindromą, kurio viduriavimas buvo vyraujantis.

2009 m. Mokslininkų grupė (Wedlake L. ir kt.) Analizavo tyrimus, paskelbtus įvairiose užsienio duomenų bazėse nuo 1980 m., Kai seleno ir taurocholio rūgšties vėlavimo analizė SeHCAT pirmą kartą buvo naudojama tulžies rūgšties malabsorbcijai diagnozuoti. Šio darbo rezultatas buvo nustatyti, kad 10% pacientų, kuriems diagnozuota dirgliosios žarnos sindromas, iš tikrųjų turėjo sunkų idiopatinį malabsorbciją (nors rūgšties sulaikymo tyrimas parodė mažiau nei 5%), 32% pacientų buvo vidutinio sunkumo laipsnis (SeHCAT vėlavimas buvo mažesnis nei 10%). %), o 26% jis buvo lengvas (vėlavimas mažesnis nei 15%). Sindromo hipodiagnozę paaiškina tai, kad trūksta sąmoningumo apie šią patologiją, jos plati pasiskirstymas tam tikroje pacientų grupėje, o šios ligos diagnozavimo sistema nėra pakankamai išvystyta.

Išvada

Taigi galima daryti išvadą, kad antrojo tipo tulžies rūgščių malabsorbcija suaugusiems pacientams nėra reti patologija ir yra gana dažna tiems pacientams, kuriems diagnozuota dirgliosios žarnos sindromas, turintis viduriavimą.

Tulžies rūgštys

Tulžies rūgštys yra pagrindinė tulžies dalis, jos sudaro apie 60% organinių tulžies junginių. Tulžies rūgštys vaidina pagrindinį vaidmenį stabilizuojant tulžies fizines ir koloidines savybes. Jie dalyvauja daugelyje fiziologinių procesų, kurių pažeidimas prisideda prie plataus hepatobiliarinio ir žarnyno patologijų atsiradimo. Nepaisant to, kad tulžies rūgštys turi panašią cheminę struktūrą, jos turi ne tik įvairias fizines savybes, bet ir žymiai skiriasi jų biologinėmis savybėmis.

Pagrindinis tulžies rūgščių tikslas yra gerai žinomas - dalyvavimas riebalų virškinimo ir absorbcijos procese. Tačiau jų fiziologinis vaidmuo organizme yra daug platesnis, pavyzdžiui, genetiškai nustatyti jų sintezės pažeidimai, biotransformacija ir (arba) transportavimas gali sukelti sunkią patologiją su mirtimi arba kepenų persodinimo priežastimi. Pažymėtina, kad pažanga tiriant daugelio kepenų ir tulžies sistemos ligų etiologiją ir patogenezę, kurioje įrodyta, kad yra pažeistas tulžies rūgšties metabolizmas, davė didelį postūmį vaistų, turinčių įtakos įvairioms patologinio proceso dalims, gamybai.

Medicininėje literatūroje terminai „tulžies rūgštys“ ir „tulžies rūgščių druskos“ vartojami kaip sinonimai, nors, atsižvelgiant į jų cheminę struktūrą, pavadinimas „tulžies rūgščių druska“ yra tikslesnis.

Cheminiu būdu tulžies rūgštys gaunamos iš naujos rūgšties (3.5 pav.) Ir turi panašią struktūrą, išskiriančią jas hidroksilo grupių skaičiumi ir vieta.

Žmogaus tulžyje yra daugiausia cholio (3,7,12-giroksikholanovaja), deoksicholio (3,12-deoksi-cholano) ir chenodeoksicholio (3,7-deoksi-cholano) rūgščių (3.6 pav.). Visos hidroksilo grupės turi α-konfigūraciją ir todėl yra pažymėtos punktyrine linija.

Be to, žmogaus tulžyje yra nedidelis kiekis ligoholinio (3α-oksicholano) rūgšties, taip pat cholio ir chenodeoksicholio rūgščių stereoizomerai, alocholinė ir ureodeoksicholio rūgštis.

Tulžies rūgštys, taip pat tulžies lecitinai ir cholesterolis yra amfifiliniai junginiai. Todėl dviejų terpių (vandens, oro, vandens / lipidų, vandens / angliavandenilių) sąsajoje jų hidrofilinė molekulės dalis bus nukreipta į vandens aplinką, o molekulės lipofilinė dalis bus paversta lipidine aplinka. Tuo remiantis jie yra suskirstyti į hidrofobines (lipofilines) tulžies rūgštis ir hidrofilines tulžies rūgštis. Pirmoje grupėje yra cholio, deoksicholio ir litocholio, o antroji grupė apima ursodezoksicholį (UDCA) ir chenodeoksicholį (CDCA).

Hidrofobinis FA sukelia svarbų virškinimo poveikį (riebalų emulsavimas, kasos lipazės stimuliavimas, micelių susidarymas su riebalų rūgštimis ir tt), skatina cholesterolio ir fosfolipidų gamybą tulžyje, sumažina hepatocitų α-interferono sintezę ir turi ryškią ploviklio savybę. Hidrofiliniai FA taip pat suteikia virškinimo efektą, tačiau sumažina cholesterolio absorbciją žarnyne, jos sintezę hepatocituose ir patekimą į tulžį, sumažina hidrofobinių FA ploviklių poveikį, stimuliuoja hepatocitų a-interferono gamybą.

Kepenų rūgštys, susintetintos iš cholesterolio kepenyse, yra pirminės. Antrinės FS susidaro iš pirminių tulžies rūgščių, veikiant žarnyno bakterijoms. Tretinės tulžies rūgštys - antrinių GI žarnyno mikrofloros arba hepatocitų modifikacijos rezultatas (3.7 pav.). Bendras riebalų rūgšties kiekis: chenodeoksicholio - 35%, cholio - 35%, deoksicholio - 25%, ureodeoksicholio - 4%, litocholio - 1%.

Tulžies rūgštys yra galutinis cholesterolio metabolizmo produktas hepatocituose. Tulžies rūgščių biosintezė yra vienas iš svarbiausių cholesterolio pašalinimo iš organizmo būdų. FA yra sintezuojami iš neesterifikuoto cholesterolio sklandžiuose hepatocitų retikuluose (3.8 pav.) Dėl fermentinių transformacijų su oksidacija ir jos šoninės grandinės sutrumpinimu. Visose oksidacijos reakcijose dalyvauja hepatocitų sklandžiai endoplazminio tinklelio citochromo P450, membraninio fermento, katalizuojančio monooksigenazės reakcijas.

Didžiausia reakcija į FA biosintezę yra XC oksidacija į 7α-poziciją, kuri vyksta sklandžiame hepatocitų retikulate, dalyvaujant cholesterolio-7α-hidroksikrazei ir citochromui P450 (CYP7A1). Šios reakcijos metu plokščia XC molekulė transformuojama į L formos. todėl jis yra atsparus nusodinimui kalciu. Oksiduojamas į tulžies rūgštis ir taip išsiskiria iki 80% viso XC.

Riboja cholesterolio cholesterolio-7α-hidroksilazės tulžies rūgščių 7a-hidroksilinimą mikrosomose. Šio fermento aktyvumą reguliuoja grįžtamasis ryšys, sulaikytas FA plonojoje žarnoje.

CYP7A1 genas, koduojantis 7α-reduktazės sintezę, yra 8 chromosomoje. Genų ekspresiją reguliuoja daugelis veiksnių, tačiau pagrindinė jų yra FA. Eksogeninis FA vartojimas yra susijęs su FA sintezės sumažėjimu 50%, o EGC pertrauka padidina jų biosintezę. Tulžies rūgščių sintezės stadijoje kepenyse FA, ypač hidrofobinis, aktyviai slopina CYP7A geno transkripciją. Tačiau šio proceso mechanizmai ilgą laiką išliko neaiškūs. Farnesilo X receptoriaus (farnesoidinio X receptoriaus, FXR), branduolinio hepatocitų receptoriaus, kurį aktyvuoja tik FA. leidžiama paaiškinti kai kuriuos iš šių mechanizmų.

Fermentinis 7α-hidroksilo cholesterolis yra pirmasis žingsnis, paverčiantis jį riebalų rūgštimis. Vėlesni FAs biosintezės etapai susideda iš dvigubų ryšių pernešimo ant steroidų branduolio į skirtingas pozicijas, dėl kurių sintezė yra šakota cholio arba chenodeoksicholio rūgšties kryptimi. Fermentinė rūgštis sintezuojama cholesterolio 12a-hidroksilinimo fermentu 12a-gmidoksilazės, esančios endoplazminėje retikuloje, būdu. Kai steroidų branduolio fermentinės reakcijos baigsis, chenodeoksicholio rūgšties priešpriešos yra dvi hidroksi grupės, o trys hidroksi grupės yra tuščiavidurios rūgšties pirmtakai (3.9 pav.).

Taip pat yra alternatyvių LC sintezės būdų, naudojant kitus fermentus, tačiau jie atlieka mažiau svarbų vaidmenį. Taigi Sterol-27-hidroksilazės aktyvumas, kuris perneša hidroksilo grupę į 27 poziciją (CYP27A1) cholesterolio molekulėje, padidėja proporcingai cholesterolio-7α-hidrochlorido aktyvumui ir taip pat pasikeitė grįžtamojo ryšio tipu, priklausomai nuo tulžies rūgščių, absorbuotų hepatocitų, kiekio. Tačiau ši reakcija yra mažesnė, palyginti su cholesterolio-7α-hidroksilazės aktyvumo pokyčiu. Nors kasdieninis stsrol-27-hidroksilazės ir cholester-7α-hidroksilazės aktyvumo ritmas labiau skiriasi.

Cholio ir chenodeoksicholio rūgštys sintezuojamos žmogaus kepenų ląstelėje, vadinamos pirminėmis. Cholio ir chenodoksicholio rūgščių santykis yra 1: 1.

Pirminė tulžies rūgščių kasdienė gamyba pagal įvairius šaltinius svyruoja nuo 300 iki 1000 mg.

Fiziologinėmis sąlygomis laisva FA beveik nepasireiškia ir išskiriama daugiausia konjugatų su glicinu ir taurinu. Tulžies rūgščių konjugatai su aminorūgštimis yra labiau poliariniai junginiai nei laisvi FA, kurie leidžia jiems lengviau atskirti per hepatocitų membraną. Be to, konjuguoti FA turi mažesnę micelių susidarymo kritinę koncentraciją. Laisvųjų tulžies rūgščių konjugacija atliekama naudojant lizosomų hepatocitų fermentą N-acetiltransferazę. Reakcija vyksta dviem etapais, dalyvaujant ATP ir esant magnio jonams. Glicino ir taurino konjugatų su tulžies rūgštimis santykis yra 3: 1. Konjuguotų tulžies rūgščių fiziologinė reikšmė taip pat slypi tuo, kad pagal naujausius duomenis jie gali paveikti ląstelių atsinaujinimo procesus. FA yra iš dalies išsiskiria kitų konjugatų pavidalu - kartu su gluturono rūgštimi ir sulfatinių formų pavidalu (patologijai). Sulčių ir tulžies rūgščių gliukuronizacija sumažina jų toksines savybes ir skatina ekskreciją su išmatomis ir šlapimu. Pacientams, sergantiems cholestaze, sulčių ir gliukozės konjuguotų tulžies rūgščių koncentracija dažnai didėja.

Tulžies rūgščių pašalinimas į tulžies kapiliarus atsiranda naudojant du transportinius baltymus (žr. 3.8 pav.):

• nešiklis, vadinamas multidragamo pasipriešinimo baltymu (MRP, MDRP), turintis dvivalentius, gliukuronuotus arba sulfatinius tulžies rūgšties konjugatus;

• nešiklis, nurodytas kaip tulžies rūgšties ištraukimo siurblys (BFIC) (tulžies druskos eksporto siurblys, BSEP, koduojamas ABCB11 geno), kuriame yra monovalentų FA (pvz., Taurocholio rūgštis).

FA sintezė yra stabilus fiziologinis procesas, tulžies rūgščių sintezės genetiniai defektai yra gana reti ir sudaro apie 1-2% vaikų cholestatinių pažeidimų.

Naujausi tyrimai parodė, kad tam tikra suaugusiųjų cholestatinių kepenų pažeidimų dalis taip pat gali būti susijusi su paveldimu defektu FA biosintezėje. Cholesterolį modifikuojančių fermentų sintezės tiek klasikinio (cholesterolio 7α-hidroksilazės, CYP7A1), tiek alternatyvių būdų (oksisterolio 7a-hidroksilazės, CYP7B1), 3β-hidroksi-C27-steroidų dehidrogenazės / izomerazės, δ-4-3- oxmesteroid 5β-reduktazė ir tt). Ankstyva diagnozė yra svarbi mirusiems pacientams, nes kai kurie iš jų gali būti sėkmingai gydomi su tulžies rūgštimis papildyta dieta. Šiuo atveju pasiekiamas dvigubas efektas: pirma, pakeičiami trūkstami pirminiai LC; antra, tulžies rūgščių sintezė yra reguliuojama pagal grįžtamojo ryšio principą, dėl kurio sumažėja toksinių tarpinių metabolitų gamyba hepatocituose.

Įvairūs hormonai ir eksogeninės medžiagos gali trukdyti FA sintezei. Pavyzdžiui, insulinas veikia daugelio fermentų, pvz., CYP7A1 ir CYP27A1, sintezę, o skydliaukės hormonai sukelia SUR7A1 genų transkripciją žiurkėms, nors skydliaukės hormonų poveikis žmogaus CYP7A1 reguliavimui vis dar yra prieštaringas.

Naujausi tyrimai parodė įvairių vaistų poveikį tulžies rūgščių sintezei: fenobarbitaliui, veikiančiam per branduolinį receptorių (CAR) ir rifamniciną per X-receptorių (PXR), slopinančius CYP7A1 transkripciją. Be to, nustatyta, kad CYP7A1 aktyvumas priklauso nuo kasdienių svyravimų ir yra susijęs su hepatocitų HNF-4α branduoliniu receptoriu. Sinchroniškai su CYP7A1 aktyvumu taip pat keičiasi FGF-19 lygiai (fibroblastų augimo faktorius).

Tulžies rūgštys veikia tulžies susidarymo procesą. Tuo pačiu metu išskiriamos nuo rūgščių priklausomos ir nuo rūgšties nepriklausomos tulžies frakcijos. Tulžies susidarymas, priklausomas nuo tulžies rūgšties sekrecijos, yra susijęs su osmotiškai aktyvių tulžies rūgščių skaičiumi tulžies kanale. Šiame procese pagamintas tulžies kiekis yra tiesiškai priklausomas nuo tulžies rūgščių koncentracijos ir dėl jų osmosinio poveikio. Tulžies susidarymas, nepriklausomas nuo tulžies rūgščių, yra susijęs su kitų medžiagų (bikarbonatų, natrio jonų transportavimo) osmosine įtaka. Yra aiškus ryšys tarp šių dviejų tulžies formavimo procesų.

Cholangiocitų aukštoje koncentracinėje membranoje buvo nustatytas baltymas, kuris užsienio literatūroje gavo sutrumpintą pavadinimą CFTR (cistinė fibrozės transmembraninė laidumo reguliatorius). CFTR yra membraninis baltymas, pasižymintis polifunkciniu, įskaitant reguliuojamąjį poveikį chloro kanalams ir cholangnocitų išskyrimui iš bikarbonato. Tulžies rūgštys, kaip signalizuojančios molekulės, per šiuos mechanizmus veikia bikarbonatų sekreciją.

Dėl CFTR baltymų gebėjimo daryti įtaką chloro kanalų funkcijai prarandama tulžis tampa klampus, vystosi hepatoceliulinė ir tubulinė cholestazė, dėl kurios atsiranda daugybė patologinių reakcijų: uždelstos hepatotoksinės tulžies rūgštys, uždegiminių mediatorių, citokinų ir laisvųjų radikalų gamyba, padidėjęs lipidų peroksidavimas ir ląstelių membranų pažeidimas, tulžies tekėjimas į kraują ir audinius, taip pat žarnyno kiekio sumažėjimas ar netgi jo nebuvimas.

Gliukagonas ir sekretinas veikia choleros procesus. Gliukagono veikimo mechanizmas atsiranda dėl jo prisijungimo prie specifinių hepatocitų gliukagono receptorių ir sekrecijos prie cholangiocitų receptorių. Abu hormonai sąlygoja G-baltymų tarpininkaujančio adenilato ciklazės aktyvumo padidėjimą ir cAMP ląstelių ląstelės lygio padidėjimą ir nuo cAMP priklausomų Cl- ir HCO3 sekreto mechanizmų aktyvavimą. Dėl to atsiranda bikarbonato sekrecija ir didėja cholezė.

Po tulžies rūgščių išsiskiria elektrolitai ir vanduo. Yra du galimi jų gabenimo būdai: trans-ląstelinė ir artima ląstelė. Manoma, kad pagrindinis yra ekstraląstelinis kelias per vadinamuosius griežtus kontaktus.

Daroma prielaida, kad vanduo ir elektrolitai iš ekstraląstelinės erdvės praeina per glaudžius kontaktus su tulžies kapiliarais, o išsiskyrimo selektyvumas yra dėl neigiamo krūvio, esančio sandaraus sąlyčio vietoje, o tai yra kliūtis, kad medžiagos iš tulžies kapiliarų virstų į sinusoidinę erdvę. Tulžies latakai taip pat gali gaminti daug bikarbonatų ir chloridų turinčio skysčio. Šį procesą daugiausia reguliuoja sekretinas ir iš dalies kiti virškinimo trakto hormonai. LCD su tulžies sudėtimi per vidinius ir išorinius kanalus įeina į tulžies pūslę, kur pagrindinė jų dalis, kuri, kaip reikia, patenka į žarnyną.

Kai tulžies nepakankamumas lydi daugumą hepatobiliarinės sistemos ligų, GI sintezė yra sutrikusi. Pavyzdžiui, kepenų cirozės atveju sumažėja cholio rūgšties susidarymas. Kadangi taip pat sutrikusi cholio rūgšties bakterinė 7a-dehidroksilacija kepenų cirozės metu, taip pat pastebimas deoksicholio rūgšties kiekio sumažėjimas. Nors kepenų ciroze, chenodeoksicholio rūgšties biosintezė vyksta be žalos, bendras FA kiekis dėl cholio rūgšties sintezės sumažėjimo sumažėja maždaug pusė.

Bendrą riebalų rūgščių kiekio sumažėjimą lydi jų koncentracijos sumažėjimas plonojoje žarnoje, o tai sukelia virškinimą. Lėtinis tulžies nepakankamumas pasireiškia įvairiais klinikiniais simptomais. Taigi, riebalų tirpių vitaminų rezorbcijos sutrikimas gali būti susijęs su naktiniu aklumu (vitamino A trūkumu), osteoporoze ar osteomalacija (vitamino D trūkumu), kraujo krešėjimo sutrikimu (vitamino K trūkumu), steatorėja ir kitais simptomais.

Valant tulžį patenka į žarnyną. Pagrindinė FA fiziologinė reikšmė yra riebalų emulsinimas mažinant paviršiaus įtampą, taip padidinant lipazės veikimo plotą. Esant paviršinio aktyvumo medžiagoms, su riebalų lašelių paviršiuje adsorbuojasi tulžies rūgštys, kuriose yra laisvųjų riebalų rūgščių ir monogliceridų, ir sudaro ploniausią plėvelę, neleidžiančią sujungti mažiausius riebalų lašelius ir yra didesnės. Tulžies rūgštys pagreitina lipolizę ir padidina riebalų rūgščių ir monogliceridų absorbciją plonojoje žarnoje, kur, veikiant lipazėms ir dalyvaujant LCD druskoms, susidaro mažiausia emulsija lipoidų ir tulžies kompleksų pavidalu. Šiuos kompleksus aktyviai absorbuoja enterocitai, kurių citoplazmoje jie suskaidomi, o riebalų rūgštys ir monogliceridai lieka enterocituose, o FA dėl jų aktyvaus transportavimo iš ląstelės grįžta į žarnyno liumeną ir vėl dalyvauja katabolizme ir riebalų absorbcijoje. Ši sistema užtikrina daugialypį ir efektyvų LCD naudojimą.

Plonoji žarna dalyvauja palaikant tulžies rūgšties homeostazę. Įkurta. kad fibroblastų augimo faktorius 15 (FGF-15), enterocitų išskiriamas baltymas, kepenyse gali slopinti cholesterolio-7α-hidroksilazę (CYP7A1, kuris riboja tulžies rūgščių sintezę palei klasikinį kelią. FGF-15 ekspresija ugnies kameroje) ekspresiją tulžies rūgštis per FXR branduolinį receptorių: Eksperimentas parodė, kad pelėms, turinčioms FGF-15 trūkumą, padidėjo cholesterolio-7α-hidroksilazės aktyvumas ir tulžies rūgščių ekskrecija.

Be to, FA aktyvina kasos lipazę, todėl skatina virškinimo produktų hidrolizę ir absorbciją, palengvina riebaluose tirpių vitaminų A, D, E, K absorbciją ir padidina žarnyno judrumą. Kai obstrukcinė gelta, kai FA nepatenka į žarnyną, arba jei jie prarandami per išorinę fistulę, daugiau nei pusė egzogeninių riebalų prarandama su išmatomis, t.y. nėra absorbuojamas.

Atsižvelgiant į tai, kad tulžies susidarymo procesas yra nepertraukiamas, dienos naktį beveik visas FA kiekis (apie 4 g) yra tulžies pūslėje. Tuo pačiu metu normaliam virškinimui per dieną žmogui reikia 20-30 g tulžies rūgščių. Tai užtikrina tulžies rūgščių enterohepatinė cirkuliacija (EHC), kurios esmė yra tokia: hepatocituose sintezuotos tulžies rūgštys per tulžies latakų sistemą patenka į dvylikapirštę žarną, kur jos aktyviai dalyvauja metabolizmo ir riebalų absorbcijos procesuose. Dauguma LCD yra absorbuojamas daugiausia distalinėje plonojoje žarnoje į kraują, o per portalą venos sistema vėl įnešama į kepenis, kur ji vėl absorbuojama hepatocitais ir vėl išsiskiria su tulžimi, baigiant enterohepatine grandine (3.10 pav.). Priklausomai nuo maisto pobūdžio ir kiekio, enterohepatinių ciklų skaičius per dieną gali siekti 5-10. Kai užsikimšęs tulžies takų EGC tulžies rūgštys.

Normaliomis sąlygomis 90-95% LCD persiurbia atgal. Reabsorbcija atsiranda dėl pasyvios ir aktyvios absorbcijos ileumoje, taip pat pasyvaus siurbimo į gaubtinę žarną. Tuo pačiu metu ileocekalinis vožtuvas ir plonosios žarnos peristaltikos greitis reguliuoja chyme progresavimo greitį, kuris galiausiai daro įtaką LCD enterocitų reabsorbcijai ir jų katabolizmui bakterijų mikroflora.

Pastaraisiais metais buvo įrodyta, kad svarbi tulžies rūgščių ir cholesterolio EGC reikšmė tulžies litogenezei. Tuo pačiu metu žarnyno mikroflora yra ypač svarbi pažeidžiant tulžies rūgščių EHC. Netrukdomų EHC, tulžies rūgščių atveju tik maža jų dalis (apie 5-10%) prarandama su išmatomis, kurias papildo nauja sintezė.

Taigi, enterohepatinė FA apykaita yra svarbi užtikrinant normalią virškinimą, o tik palyginti mažas išmatų praradimas kompensuojamas papildoma sintezė (apie 300-600 mg).

Padidėjusi FA nuostolių kompensuoja padidėjusi hepatocitų sintezė, tačiau didžiausias sintezės lygis negali viršyti 5 g per parą, o tai gali būti nepakankama, jei žymiai pažeidžiama FA reabsorbcija žarnyne. Su ileumo patologija arba jos rezekcija, FA absorbcija gali būti labai sutrikusi, o tai lemia reikšmingas jų skaičiaus padidėjimas išmatose. Riebalų rūgščių koncentracijos sumažėjimas žarnyno liumenoje lydi riebalų absorbcijos pažeidimą. Panašūs pažeidimai enterohepatinėje FA apykaitoje atsiranda naudojant vadinamuosius cholato (chelato) cheminius junginius, pvz., Cholestiramiją. Ha ne absorbuojami antacidai taip pat turi įtakos enterohepatinei FA apykaitai (3.11 pav.).

Maždaug 10–20% FAs eina ileocekaliniu vožtuvu ir patenka į dvitaškį, kur jie metabolizuojami anaerobinio žarnyno mikrofloros fermentais. Šie procesai yra svarbūs visapusiškam enterohepatiniam GI cirkuliavimui, nes konjuguoti GC yra blogai absorbuojami žarnyno gleivinės.

Cholio ir chenodeoksicholio rūgšties konjugatai yra dalinai dekonjuguoti (amino rūgštys taurinas ir glicinas yra skaldomi) ir dehidroxidizuojami. susidaro antrinės tulžies rūgštys. Žarnyno mikroflora, naudojant fermentus, gali sudaryti 15-20 antrinių tulžies rūgščių. Dihidroksilintas deoksicholio rūgštis susidaro iš trihidroksilintos cholio rūgšties, o monohidroksilintas litocholio rūgštis susidaro iš dihidroksilinto chenodeoksicholio rūgšties.

Dekonjugacija leidžia LC vėl patekti į enterohepatinę apyvartą per portalinę sistemą, iš kur jie grįžta į kepenis ir vėl konjuguoja. Antibiotikai, slopinantys žarnyno mikroflorą, slopina ne tik FA, bet ir kitų metabolitų, išskiriamų į kepenis ir dalyvauja enterohepatinėje kraujotakoje, enterohepatinę cirkuliaciją, didindami jų išmatą ir sumažindami kraujo kiekį. Pavyzdžiui, vartojant antibiotikus, kraujyje ir estrogenų pusinės eliminacijos laikas kontraceptikose mažėja.

Litocholio rūgštis yra labiausiai toksiška, lėtesnė, palyginti su deoksicholio rūgštimi. Sulėtinus žarnyno turinį, padidėja absorbuotos litocholio rūgšties kiekis. FA biotransformacija mikroorganizmų fermentų pagalba yra svarbi organizmo organizmui, nes ji leidžia jiems reabsorbuoti į storąją žarną vietoj ekskrecijos su išmatomis. Sveikas žmogus apie 90% išmatų FA yra antrinės tulžies rūgštys. Antriniai FA didina druskos natrio ir vandens sekreciją ir gali būti susiję su hologenišku viduriavimu.

Taigi, tulžies rūgščių enterohepatinės cirkuliacijos efektyvumas yra gana didelis ir pasiekia 90–95%, o jų mažas kiekis su išmatomis gali būti lengvai papildomas sveikais kepenimis, užtikrinant bendrą tulžies rūgščių kiekį pastoviu lygiu.

Plonosios žarnos uždegiminėse ligose, ypač kai patologinis procesas yra lokalizuotas terminalo sekcijoje arba šio skyriaus rezekcijos metu, išsivysto trūkumas: FA. FA trūkumo pasekmės sukelia cholesterolio tulžies akmenų susidarymą, viduriavimą ir steaorrhea, sutrikusią riebalų tirpių vitaminų absorbciją, inkstų akmenų (oksalatų) susidarymą.

Be žinomų LCD veikimo mechanizmų, jų dalyvavimas daugelyje kitų organizmo procesų. LCD palengvina kalcio įsisavinimą žarnyne. Be to, jie turi baktericidinę savybę, apsaugančią nuo pernelyg didelio bakterijų augimo plonojoje žarnoje. Per pastarąjį dešimtmetį, pažymėtą branduolinių receptorių, pvz., Farnesoidinio X-rceeptoriaus (FXR), ir neseniai, TGR-5 membranos receptorių, baltymų, turinčių specifinių savybių, galinčių sąveikauti su FA, pavidalu pastarųjų vaidmuo tapo reikšmingomis parakrininėmis ir endokrininėmis funkcijomis.. Nustatytas FA poveikis skydliaukės hormonų metabolizmui: tulžies rūgštys, patekusios iš žarnyno į sisteminę kraujotaką, padidina termogenezę. TCR-5. privalomas LCD, rastas rudajame riebaliniame audinyje. Preadipocituose FA gali keisti ne tik metabolizmą, bet ir prisidėti prie jų diferenciacijos į subrendusias riebalų ląsteles. Litocholinės ir taurohlorinės rūgštys yra stipriausi deiodinazės-2 rudojo riebalinio audinio aktyvatoriai - fermentas, atsakingas už T1 konversiją į aktyvesnį T3.

Nepriklausomai nuo FA poveikio jų sintezei kepenyse ir EGC, jie yra įtraukti į adaptacinės reakcijos į cholestazę ir kitus kepenų pažeidimus mechanizmą. Galiausiai buvo nustatytas jų vaidmuo kontroliuojant visą su energija susijusį metabolizmą, įskaitant gliukozės metabolizmą kepenyse.

Dėl aktyvaus (naudojant nuo natrio priklausančio tulžies rūgšties transporterio SLC10A2) ir pasyviosios absorbcijos žarnyne dauguma tulžies rūgščių patenka į portalo venų sistemą ir patenka į kepenis, kur beveik visiškai (99%) absorbuoja hepatocitai. Į periferinį kraują patenka tik nedidelis kiekis tulžies rūgščių (1%). Riebalų rūgščių koncentracija portalo venoje yra 800 µg / l, t.s. maždaug 6 kartus didesnis nei periferiniame kraujyje. Po valgymo riebalų rūgščių koncentracija portalų venų sistemoje padidėja nuo 2 iki 6 kartų. Kepenų patologijoje, kai hepatocitų gebėjimas sugerti FA, pastaroji gali kraujotakoje kraujyje didelėmis koncentracijomis. Šiuo atžvilgiu svarbu nustatyti FA koncentraciją, nes ji gali būti ankstyvas ir specifinis kepenų ligos žymuo.

Riebalų rūgščių srautas iš portalo venos sistemos priklauso nuo natrio priklausomos ir nuo natrio nepriklausomos transporto sistemos, esančios ant sinusoidinės (bazolaterinės) hepatocitų membranos. Didelis transporto sistemų specifiškumas užtikrina aktyvų riebalų rūgščių „pumpavimą“ iš sinusoidų į hepatocitus ir apskritai sukelia mažą jų kiekį kraujyje ir plazmoje, kuris sveikiems žmonėms paprastai yra mažesnis nei 10 mmol / l. Ekstrahuotų tulžies rūgščių skaičius jų pirmame praėjime yra 50-90%, priklausomai nuo tulžies rūgšties struktūros. Tuo pačiu metu maksimalus kepenų absorbcijos greitis yra didesnis už didžiausią jų išskyrimo iš transporto priemonės kiekį.

Konjuguoti FS įsiskverbia į hepatocitą, dalyvaujant nuo natrio priklausomam trans-membraniniam transporteriui (NT-Na-Taurocholate Cotransporting Protein, taurocholate transport protein) - daugiausia su organinių anijonų transporteriu (OATP - Organic Anion Transportin-antropynthylone, 75), kuris yra antropogeninis antropogeninis inhibitorius. A) Šie transporteriai leidžia perkelti FA iš kraujo į hepatocitus, esant aukštam koncentracijos gradientui ir elektros potencialui.

Kepenų ląstelėse FA jungiasi prie transporto sistemų ir per 1-2 minutes patenka į apikos membraną. Naujų sintetintų ir absorbuotų FA kepenų ląstelių judėjimas. kaip nurodyta pirmiau, atliekama naudojant dvi transporto sistemas. Tulžies kapiliarų liumenoje sekrecijos išskiriamos priklausomai nuo ATP priklausomo mechanizmo, konvejerio - tulžies rūgščių siurblio - žr. 3.8.

Naujausi tyrimai parodė, kad lipidų transportavimas, įskaitant tulžies rūgštis, atliekamas naudojant LAN transporterius - šeimas, kurių struktūriniai požymiai leidžia jiems prisijungti prie ląstelių membranų baltymų ir lipidų (syn: ATF surišantys kasetiniai transporteriai, MDRP, MRP). Šie transporteriai kartu su vadinamąja LTTP priklausančia kasete (ABC - ATP-Binding Cassette) teikia aktyvų transportą ir kitus tulžies komponentus: cholesterolį - ABCG5 / G8; tulžies rūgštys - ABCB11; fosfolipidai - ABCB4 (žr. 3.2 pav.).

Tulžies rūgštys, kaip amfifiliniai junginiai vandeninėje terpėje, negali egzistuoti monomolekulinėje formoje ir sudaryti mikelio ar lamelio struktūras. Lipidinių molekulių įtraukimas į tulžies rūgščių miceles ir mišrių micelių susidarymas yra pagrindinė tulžies rūgščių ir lipidų sąveikos forma tulžyje. Kai susidaro mišrios micelės, vandenyje netirpios molekulių dalys įtraukiamos į vidinę micelio ertmę. Sudarant sumaišytas miceles, tulžies rūgštys kartu su lecitinu užtikrina cholesterolio tirpinimą.

Pažymėtina, kad tulžies rūgštys, sudarančios paprastas miceles, gali ištirpinti tik nedidelę dalį cholesterolio, tačiau susidaro sudėtingos micelės su lecitinu.

Taigi, jei nėra lecitino, 3 cholesterolio molekulių ištirpinimui reikalingos maždaug 97 tulžies rūgščių molekulės. Jei micelyje yra lecitino, proporcingai padidėja ištirpusio cholesterolio kiekis, todėl tai atliekama tik iki tam tikros ribos. Maksimalus cholesterolio išsiskyrimas pasiekiamas santykiu tarp 10 cholesterolio molekulių, 60 molekulių tulžies rūgščių ir 30 molekulių lecitino, kuris yra tulžies soties su cholesteroliu ribos rodiklis.

Praėjusio amžiaus 80-ųjų viduryje buvo nustatyta, kad didelė dalis cholesterolio ištirpsta ir yra pervežama į tulžies esančias fosfolipidines vezikules (vezikules), o ne micelėmis. Sumažėjus tulžies srovei, priklausomai nuo tulžies rūgšties sekrecijos (pvz., Tuščiame skrandyje), stebimas cholesterolio kiekio padidėjimas, kurį sąlygoja fosfolipidinių pūslelių sistema dėl mikelio transportavimo, atvirkštinis santykis pastebimas didinant tulžies rūgščių tulžies koncentraciją.

Fosfolipidinių pūslelių buvimas gali paaiškinti santykinai ilgalaikio cholesterolio stabilumo, ištirpinto viršsotintame tirpale, reiškinį. Tuo pačiu metu fosfolipidinės pūslelės turi padidintą cholesterolio koncentraciją koncentruotame, perpildytame cholesterolio tulžyje; Šie tirpalai yra mažiau stabilūs ir labiau linkę nukristi, nei atskiestas tulžies tirpalas, kuriame yra fosfolipidinių pūslelių su maža cholesterolio koncentracija. Fosfolipidinių pūslelių stabilumas taip pat mažėja, padidėjus tulžies rūgščių / fosfolipidų tulžies santykiui ir jonizuoto kalcio kiekiui tirpale. Tulžies fosfolipidinių pūslelių agregacija gali būti pagrindinis cholesterolio brandinimo proceso reiškinys.

Tulžies rūgščių, lecitino ir cholesterolio mišinys, esant tam tikram molekulių santykiui, gali sudaryti plokščias skystųjų kristalų struktūras. Mišelių ir tulžies pūslelių mišinys priklauso nuo tulžies rūgščių koncentracijos ir sudėties.

Pagrindinių tulžies pervežėjų sudedamųjų dalių darbas reguliuojamas pagal neigiamo grįžtamojo ryšio principą ir padidėjus tulžies rūgščių koncentracijai ortakiuose, jų išsiskyrimas iš hepatocitų lėtėja arba sustoja.

Norint išlyginti osmosinę pusiausvyrą ir pasiekti elektroneutralumą, vanduo ir elektrolitai patenka į tulžies lataką po FA. Tuo pačiu metu, kaip minėta pirmiau, FA paveikia nuo rūgšties priklausomą tulžies dalį. Su riebalų išsiskyrimu tulžies vamzdeliuose yra susijęs lecitino ir cholesterolio transportavimas, bet ne bilirubino transportavimas.

Kepenų ligos gali sutrikdyti FA sintezę, konjugaciją ir išsiskyrimą, taip pat jų absorbciją iš portalo venų sistemos.

Dėl amfifilinių savybių FA gali veikti kaip plovikliai, kurie daugeliu atvejų sukelia žalą kaupimosi kepenyse ir kituose organuose metu. Hidrofobinės tulžies rūgščių savybės ir su jais susijęs toksiškumas didėja tokia tvarka: cholio rūgštis → ursodeoksicholio rūgštis → chenodeoksicholio rūgštis → deoksicholio rūgštis → litocholio rūgštis. Šis ryšys tarp tulžies rūgščių hidrofobiškumo ir toksiškumo atsiranda dėl to, kad hidrofobinės rūgštys yra lipofilinės, todėl jos gali įsiskverbti į lipidų sluoksnius, įskaitant ląstelių membranas ir mitochondrijų membranas, kad jie suskaidytų jų funkcijas ir mirtį. Transporto sistemų buvimas leidžia skystųjų kristalų ekranui greitai išeiti iš hepatocitų ir išvengti jo pažeidimų.

Kai cholestazei pasireiškia kepenų ir tulžies takų pažeidimas, tiesiogiai hidrofobinis GI. Tačiau kai kuriais atvejais taip pat atsitinka, kai sutrikdomas kito tulžies komponento, fosfatidilcholino, transportavimas. Taigi, su cholestaze, žinoma kaip 3 tipo PF1C (progresuojanti šeiminė intrahepatinė cholcstazė, progresuojanti šeiminė intrahepatinė cholestazė - PWHV), dėl MDR3 defekto (ABCB4 geno simbolis) sutrikdomas fosfolidų perkėlimas; Tulžies fosfatidilcholino trūkumas, turintis buferines savybes ir yra tulžies rūgščių „partneris“, lemia hepatocitų apinių membranų ir tulžies latakų epitelio GI sunaikinimą. dėl to padidėja GGTP aktyvumas kraujyje. Kaip taisyklė, per kelerius metus (vidutiniškai 5 metus) kepenys sukels cirozę.

Padidėjusi FA ląstelių koncentracija, panaši į cholestazę. gali būti susijęs su oksidaciniu stresu ir apoptoze ir buvo pastebėtas tiek suaugusiems, tiek vaisiaus kepenyse. Pažymėtina, kad FA gali sukelti anoptozę dviem būdais: tiek tiesioginiu Fas receptorių aktyvavimu, tiek oksidaciniu pažeidimu, kuris sukelia mitochondrijų disfunkciją ir galiausiai - ląstelių mirtį.

Galiausiai yra ryšys tarp FA ir ląstelių proliferacijos. Kai kurios riebalų rūgščių rūšys moduliuoja DNR sintezę kepenų regeneracijos metu po dalinės xpatektomijos graužikams ir gydymas priklauso nuo tulžies rūgšties, signalizacijos per branduolinį FXR receptorių. Yra pranešimų apie hidrofobinių tulžies rūgščių teratogeninį ir kancerogeninį poveikį gaubtinės žarnos vėžiui, stemplei ir net už virškinimo trakto, o pelėms, turinčioms FXR trūkumą, spontaniškai atsiranda kepenų navikai.

Keletas duomenų apie FA vaidmenį kraujotakos onkogenezėje yra prieštaringi, o tyrimo rezultatai priklauso nuo daugelio veiksnių: tulžies gavimo būdų (nasobiliarinis drenažas, perkutaninė tulžies latakų drenažas, tulžies pūslės punkcija operacijos metu ir kt.). FA tulžies nustatymo metodai, pacientų atranka. kontrolės grupės ir kt. J.Y. Park et al., Bendra tulžies rūgščių koncentracija tulžies pūslės ir tulžies latakų vėžyje buvo mažesnė, palyginti su kontroline grupe, ir nedaug skyrėsi nuo cholecistocholedocardias ir choledocholithiasis sergančių pacientų, antrinių FA - deoksicholio ir litocholio, turinčių „įtariamų“ kancerogenezėje, taip pat buvo mažesnis, palyginti su kontrole. Buvo teigiama, kad maža antrinės FA koncentracija tulžyje yra susijusi su tulžies takų obstrukcija naviko arba akmens pagalba ir pirminio FA nesugebėjimo pasiekti žarnyną, kad transformuotųsi į antrinę FA. Tačiau antrinių FS lygis nepadidėjo net po mechaninės kliūties pašalinimo. Dėl to pasirodė informacija, rodanti, kad obstrukcijos ir uždegimo mišinys tulžies takoje paveikia skysčio išsiskyrimą. Eksperimente su gyvūnais buvo įrodyta, kad bendro tulžies kanalo ligavimas sumažina tulžies rūgšties transporterio ir NVHK ekspresiją, o priešuždegiminiai citokinai šį procesą sustiprina. Tačiau negalima atmesti galimybės, kad ilgesnis cholangiocitų su toksišku FA ryšys dėl tulžies takų obstrukcijos gali padidinti kitų kancerogeninių medžiagų įtaką.

Daugelis tyrimų patvirtina, kad duodenogastrijoje ir gastroezofaginio refliukso refliukso, turinčio hidrofobinį FA, poveikis yra žalingas skrandžio ir stemplės gleivinei. UDCA su savo hidrofilinėmis savybėmis yra citoprotekcinis poveikis. Tačiau, remiantis naujausiais duomenimis, glicourea deoksicholio rūgštis Barreto stemplėje sukelia citoprotekcinį poveikį, sumažindama oksidacinį stresą ir slopindama hidrofobinių tulžies rūgščių citopogeninį poveikį.

Apibendrinant naujausių tyrimų rezultatus, įskaitant molekulinį lygį, galime daryti išvadą, kad mūsų supratimas apie tulžies rūgščių funkcinį vaidmenį žmogaus organizme žymiai išaugo. Apibendrinant, jie gali būti pateikiami taip.

Cholesterolio pašalinimas iš organizmo.

• skatinti fosfolipidų transportavimą;

• tulžies lipidų sekrecijos indukcija;

• skatinti mitozę kepenų regeneracijos metu;

• pagal neigiamą grįžtamąjį ryšį jie veikia savo sintezę aktyvuodami FXR receptorius (tulžies rūgštys yra natūralūs FXR ligandai), kurie slopina geno, atsakingo už cholesterolio-7α-hidroksilazės (CYP7A1) sintezę, transkripciją ir taip slopina tulžies rūgščių biosintezę. hepatocitų.

• kepenų kraujotakos reguliavimas aktyvuojant TGR-5 membranos receptorių.

Tulžies latakai:

• cholesterolio ir organinių anijonų tirpinimas ir transportavimas;

• sunkiųjų metalų katijonų tirpinimas ir transportavimas.

• bikarbonato sekrecijos stimuliavimas per CFTR ir AE2;

• skatinti tulžies obstrukcijos plitimą.

Tulžies pūslės ertmė:

• sunkiųjų metalų lipidų ir katijonų tirpinimas.

Tulžies pūslės epitelis:

• cAMP sekrecijos moduliavimas per G-receptorių, todėl padidėja adenilato ciklazės aktyvumas ir padidėja cAMP ląstelių kiekis, o tai lydi bikarbonato sekrecijos padidėjimą;

• skatina mucino sekreciją.

• mikelio lipidų tirpinimas;

• Baltymų denatūravimas, kuris skatina proteolizę.

Ileum enterocyte:

• genų ekspresijos reguliavimas aktyvuojant branduolinius receptorius;

• dalyvavimas tulžies rūgščių homeostazėje, kai FGF-15 atpalaiduoja enterocitas - baltymas, reguliuojantis tulžies rūgščių biosintezę kepenyse.

Ileum epithelium:

• antimikrobinių veiksnių sekrecija (aktyvuojant FXR).

Colon epitelis:

• skatina skysčių absorbciją esant mažai tulžies koncentracijai;

• sukelia skysčio išsiskyrimą į žarnyno liumeną su didele tulžies koncentracija.

Raumenų apvalkalas dvitaškyje:

• prisideda prie išmatos, didina varomąjį judrumą.

Rudas riebalinis audinys

• paveikti termogenezę per TGR-5.

Taigi, naujausi tyrimai gerokai išplėtė mūsų žinias apie tulžies rūgščių fiziologinį vaidmenį organizme, ir dabar jie nebėra tik suprasti tik jų dalyvavimą virškinimo procesuose.

Sukaupti duomenys, rodantys LCD poveikį įvairioms žmogaus organizmo patologinių procesų dalims, leido sudaryti indikacijas LCD naudojimui klinikoje. LC litolitinis poveikis leido juos naudoti cholesterolio tulžies akmenims ištirpinti (3.12 pav.).

Chenodeoksicholio rūgštis buvo pirmoji, naudojama tirpti tulžies akmenis. CDHA įtakoje yra ryškus HMG-CoA-reduktazės aktyvumo sumažėjimas, kuris yra susijęs su cholesterolio sinteze, riebalų rūgščių papildymu ir tulžies rūgščių bei cholesterolio santykio pokyčiu dėl HDCA paplitimo bendroje tulžies rūgščių grupėje. Šie mechanizmai lemia HDCA poveikį tirpstant tulžies akmenis, daugiausia susidedantį iš cholesterolio. Tačiau vėlesni stebėjimai parodė, kad jis sukelia nemažai reikšmingų šalutinių reiškinių, kurie žymiai apriboja jo naudojimą terapiniais tikslais. Tarp jų dažniausiai yra padidėjęs amniotransferazių aktyvumas ir viduriavimas. Nepageidaujami HDCA faktoriai taip pat turėtų apimti cholesterolio-7α-hidroksilazės aktyvumo sumažėjimą.

Šiuo atžvilgiu šiuo metu kepenų ir tulžies patologijai dažniausiai naudojamas UDCA (Ursosanas), kurio klinikinis poveikis daugiau nei 100 metų buvo gerai ištirtas ir nuolat papildomas.

Pagrindiniai UDCA (Ursosan) padariniai:

1. Hepatoprotekcinis. Jis apsaugo kepenų ląsteles nuo hepatotoksinių veiksnių stabilizuodamas hepatocitų membranos struktūrą.

2. Citoprotekcinis. Apsaugo stemplės gleivinės cholangiocitus ir epitelio ląsteles, agresyvių veiksnių skrandį, įskaitant hidrofobinių tulžies rūgščių emulsinį poveikį dėl membranų įterpimo į fosfolipidų dvigubą sluoksnį; reguliuoja mitochondrijų membranos pralaidumą, hepatocitų membranų sklandumą.

3. Antifibrotinis. Užkerta kelią kepenų fibrozės atsiradimui - sumažina citochromo C, šarminės fosfatazės ir laktato dehidrogenazės išsiskyrimą, slopina žvaigždžių ląstelių aktyvumą ir perisinusoidinį kolageno susidarymą.

4. Imunomoduliacinė. Sumažina autoimunines reakcijas prieš kepenų ląsteles ir tulžies takus ir slopina autoimuninį uždegimą. Sumažina histosuderinamumo antigenų ekspresiją: HLA-1 hepatocitų ir HLA-2 cholangiocytes, sumažina jautrūs kepenų audinių citotoksinių T limfocitų sumažina "pulti" imunoglobulinai kepenų ląsteles, mažina gamybos provostsalitelnyh citokinus (IL-1, LL-6, IFN -y) ir kiti.

5. Anti-cholestatinis. Teikia transkripcinį kanapių transportavimo baltymų reguliavimą, gerina vezikulinį transportavimą, pašalina tubulų vientisumo pažeidimą, taip sumažina odos niežėjimą, pagerina biocheminius parametrus ir histologinį kepenų vaizdą.

6. Lipidų mažinimas. Jis reguliuoja cholesterolio metabolizmą mažinant cholesterolio absorbciją žarnyne, taip pat mažina jo sintezę kepenyse ir išskiria tulžį.

7. Antioksidantas. Užkerta kelią oksidacijai kepenų ląstelėse ir tulžies takuose - blokuoja laisvųjų radikalų išsiskyrimą, slopina lipidų peroksidacijos procesus ir pan.

8. Anti-proapyptic. Slopina pernelyg didelę kepenų ląstelių ir tulžies takų apoptozę ir stimuliuoja apoptozę gaubtinės gleivinės membranoje ir neleidžia vystytis storosios žarnos vėžiui.

9. Litolitinis. Jis sumažina tulžies litogeninį poveikį dėl skystų kristalų su cholesterolio molekulėmis susidarymo, apsaugo nuo susidarymo ir skatina cholesterolio akmenų ištirpimą.